In der Publikation zeigte das Forschendenteam unter Federführung der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, wie sich die Blut-Hirn-Schranke bei der spät beginnenden Alzheimer-Krankheit verändert und welchen Einfluss diese Veränderungen auf den Transport von Amyloid-β-Peptiden (Aβ) haben.
Bei der Alzheimer-Erkrankung kommt es zur Anhäufung toxischer Ab -Peptide, die insbesondere in oligomerer Form Nervenzellen schädigen können. Es wird angenommen, dass es dabei auch zu einer Fehlregulation und Schädigung der Blut-Hirn-Schranke kommt. Dennoch bestehen bislang nur begrenzte Kenntnisse darüber, auf welche Weise die oligomeren Aβ-Peptide die Blut-Hirn-Schranke überqueren und deren Integrität beeinflussen.
Zur Untersuchung dieser Mechanismen entwickelten die Forschenden ein in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke, das aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) von Alzheimer-Patient:innen mit dem APOE4/4-Risikoallel sowie einer gesunden Kontrollkohorte (APOE3/3) generiert wurde. Dabei wurde der Transport von Aβ über die Blut-Hirn-Schranke sowohl im Zellmodell als auch durch die Analyse des Proteoms des Liquors von Patient:innen untersucht.
Es zeigte sich, dass sich die hiPSCs aus Kontroll- und Alzheimer-Proben erfolgreich in endotheliale Zellen differenzieren ließen und ähnliche elektrische Widerstände in dem Blut-Hirn-Schranken-Modell aufwiesen. Molekularbiologische Untersuchungen mittels Multiplex-qPCR und Massenspektrometrie belegten jedoch Veränderungen in der Expression barriereassoziierter Gene, darunter solcher für Aquaporine, Zellverbindungsproteine und Rezeptoren. Diese Veränderungen konnten korrespondierend auch in den Proben der Alzheimer-Patient:innen nachgewiesen werden. Besonders auffällig war ein verringerter Gehalt des Zelladhäsionsproteins Cadherin 5. Dies könnte erklären, dass zudem eine Veränderung des Transportes von Aβ-Oligomeren über die Barriere der Blut-Hirn-Schranke beobachtet wurde.
Die Forschenden schlussfolgerten, dass das entwickelte hiPSC-Modell charakteristische Merkmale der spät beginnenden Alzheimer-Krankheit abbildet, insbesondere eine verminderte Aβ-Transportkapazität über die Blut-Hirn-Schranke sowie spezifische molekulare Veränderungen der Zelladhäsionsstrukturen. Damit stellt es ein relevantes Werkzeug für translational orientierte Studien dar, die auf die Entwicklung von Therapien zur Wiederherstellung der Barrierefunktion der Blut-Hirn-Schranke und die Beseitigung des toxischen Aβ-Proteins abzielen.
Die Studie mit dem Titel »Brain capillary endothelial-like cells show altered barrier functionality and reduced transport of amyloid β in late-onset Alzheimer disease« wurde unter Mitwirkung von Prof. Dr. Heidi Olzscha (IMM) in der Fachzeitschrift Fluids and Barriers of the CNS veröffentlicht.